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  • 【信达PD-1招募10】信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心研究
  • 2019年01月09日
  • 1.  试验药物简介

    IBI308信迪利单抗)是抗PD-1抗体(programmed death 1)程序性死亡受体1

    IBI305是贝伐珠单抗生物类似药。

    本试验的适应症晚期肝细胞癌

     

    2.      试验目的

    II 期主要目的:评估信迪利单抗联合 IBI305 一线治疗晚期肝细胞癌( hepatocellular carcinoma,HCC)患者中的安全性和耐受性

    III期主要目的:比较信迪利单抗联合 IBI305 与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的 OS;比较信迪利单抗联合 IBI305与索拉非尼一线治疗晚期 HCC,由独立影像评估委员会( independent radiologicalreview committee IRRC)依据RECIST V1.1 评价的 ORR

     

    3.       试验设计

     试验分类:安全性和有效性

       试验分期:其他

       设计类型:平行分组

       随机化:   随机化

       盲法:     开放

       试验范围:国内试验

       试验人数: 566

     

    4.       入选标准

    1  经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌,或肝硬化者符合美国肝病研究学会( AASLD)肝细胞癌的临床诊断标准

    2  年龄≥18 周岁

    3  ECOG 体力状态评分 0  1 

    4  巴塞罗那临床肝癌( Barcelona ClinicLiver Cancer, BCLC)分期为 C 期。不适合根治性手术和/或局部治疗的 B 

    5  首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗(术后辅助化疗结束 6 个月以上允许入组)

    6  根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版( RECISTV1.1),至少有 1 个可测量病灶,或经过局部治疗后明确进展(基于RECIST V1.1 标准)的可测量病灶

    7  Child-Pugh 评分≤

    8  具有充分的器官和骨髓功能,入组前 7 天内实验室检查值符合下列要求(获得实验室检查的前 14 天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正治疗的药物),具体如下: 1) 血常规:绝对中性粒细胞计数(absoluteneutrophil count, ANC)≥1.5×10^9/L;血小板计数( platelet,PLT)≥75×10^9/L;血红蛋白含量(hemoglobin, HGB)≥9.0 g/dL 2) 肝功能:血清总胆红素( total bilirubin,TBIL)≤2×正常上限( upper limit ofnormal value, ULN);丙氨酸氨基转移酶( alanineaminotransferase, ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase, AST)≤5×ULN;血清白蛋白≥28 g/L;碱性磷酸酶( alkalinephosphatase, ALP)≤5×ULN 3) 肾功能:血清肌酐( creatinine, Cr)≤ 1.5×ULN 或肌酐清除率( clearance ofcreatinine, CCr)≥50mL/min(Cockcroft-Gault 公式);尿常规结果显示尿蛋白<2+;对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者,应进行 24 小时尿液采集且 24 小时尿蛋白定量<1g 4) 凝血功能:国际标准化比率( INR)和活化部分凝血活酶时间(APTT)≤ 1.5  ULN

    9  预期生存时间≥12 

    10  育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者,需在整个治疗期及末次用药后 6 个月采取有效的避孕措施

    11  签署书面知情同意书,而且能够遵守方案规定的访视及相关程序

     

    5. 排除标准                                    

    1  既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分

    2  有肝性脑病病史,或有肝移植病史

    3  有临床症状需要引流的胸水、腹水、心包积液

    4  急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者,乙型肝炎病毒( HBV DNA>2000IU/ml 10^4 拷贝/ml;丙型肝炎病毒( HCV RNA> 10^3 拷贝/ml;乙肝表面抗原( HbsAg)与抗 HCV 抗体同时阳性

    5  有中枢神经系统转移

    6  既往 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给药前 3 个月内已知的内镜检查存在重度(G3)静脉曲张。有门静脉高压证据(包括影像学检查发现脾大),经研究者评估出血风险高者

    7  既往 3 个月内发生任何危及生命的出血事件,包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗

    8  既往 6 个月内动、静脉血栓栓塞事件,包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成,或浅表静脉血栓形成,经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素(如依诺肝素 40 mg/天)

    9  门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支,或同时累及肠系膜上静脉。下腔静脉癌栓

    10  首次给药前 2 周内,连续 10 天使用阿司匹林( > 325 mg/天)或其他已知可以抑制血小板功能的药物如双嘧达莫或氯吡格雷等

    11  不可控制的高血压经最佳医学治疗后收缩压>140 mmHg 或舒张压>90 mmHg,高血压危象或高血压脑病病史

    12  症状性充血性心力衰竭(纽约心脏病协会分级 II-IV 级)。症状性或控制不佳的心律失常。先天性长 QT 综合征病史或筛查时校正的 QTc>500ms(使用 Fridericia 法计算)

    13  严重出血倾向或凝血功能障碍,或正在接受溶栓治疗

    14  既往 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史,肠梗阻病史(包括需要肠外营养的不完全肠梗阻),广泛肠切除(部分结肠切除或广泛小肠切除,并发慢性腹泻)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻

    15  首次给药前 3 周内接受过放射治疗。对于首次给药前 3 周前接受放射治疗的患者,必须满足下述所有条件方可入组:目前不存在任何放疗相关的毒性反应,不需要服用糖皮质激素,排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等

    16  既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等肺部疾病

    17  活动性肺结核(TB),正在接受抗结核治疗或者首次给药前 1 年内接受过抗结核治疗者

    18  人免疫缺陷病毒( HIV)感染者( HIV 1/2 抗体阳性),已知的梅毒感染者

    19  处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前 4 周内有重度感染,包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗

    20  首次给药前 2 年内发生过需要全身性治疗(例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂)的活动性自身性免疫疾病。允许使用替代疗法(例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等)。已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病

    21  首次给药前 4 周之内使用过免疫抑制药物,不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素(即不超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素)、允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素

    22  首次给药前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗

    23  首次给药前 4 周之内接受过重大的外科手术(开颅、开胸或开腹手术)或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。首次给药之前 7 天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术,以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外

    24  首次给药前 4 周之内接受过针对肝癌的局部治疗

    25  首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中药,或接受过具有免疫调节作用的药物(包括胸腺肽、干扰素、白介素,除外为控制胸水或腹水局部使用)

    26  不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官疾病或全身性疾病或癌症继发反应,并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性

    27  在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤,不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前 5 年以上诊断为其他恶性肿瘤或肝癌,需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断

    28  既往接受过任何抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1/L2 抗体、抗 CTLA4 抗体,或其他免疫治疗。既往接受过抗 VEGF /VEGFR RAF MEK PDGFR FGFR 等信号通路的靶向治疗

    29  已知对于任何信迪利单抗、 IBI305 制剂成分过敏;或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应

    30  首次给药前前 4 周内接受过其他临床试验的治疗

    31  妊娠或哺乳的女性患者

    32  可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常:增加研究参与或研究药物给药的相关风险,或者干扰研究结果的解读,而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格

     

    6.       医院和研究者信息

    主要研究者信息

    姓名

    樊嘉,医学博士

    职称

    主任医师,教授

    邮政地址

    上海市徐汇区枫林路180号

    邮编

    200032

    单位名称

    复旦大学附属中山医院

     

    姓名

    任正刚,医学博士

    职称

    主任医师

    邮政地址

    上海市徐汇区枫林路180号

    邮编

    200032

    单位名称

    复旦大学附属中山医院

    各参加机构信息

    序号

    机构名称

    主要研究者

    国家

    省(州)

    城市

    1

    复旦大学附属中山医院

    任正刚

    中国

    上海

    上海

    2

    中国人民解放军第307医院

    徐建明

    中国

    北京

    北京

    3

    浙江省肿瘤医院

    邵国良

    中国

    浙江

    杭州

    4

    复旦大学附属肿瘤医院

    孟志强

    中国

    上海

    上海

    5

    北京肿瘤医院

    邢宝才

    中国

    北京

    北京

    6

    北京肿瘤医院

    郝纯毅

    中国

    北京

    北京

    7

    西京医院

    韩国宏

    中国

    陕西

    西安

    8

    南方医科大学南方医院

    郭亚兵

    中国

    广东

    广州

    9

    哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

    白玉贤

    中国

    黑龙江

    哈尔滨

    10

    浙江大学医学院附属邵逸夫医院

    潘宏铭

    中国

    浙江

    杭州

    11

    中国医学科学院肿瘤医院

    周爱萍

    中国

    北京

    北京

    12

    安徽省立医院

    荚卫东

    中国

    安徽

    合肥

    13

    湖南省肿瘤医院

    古善智

    中国

    湖南

    长沙

    14

    华中科技大学同济医学院附属同济医院

    张必翔

    中国

    湖北

    武汉

    15

    中国人民解放军总医院

    戴广海

    中国

    北京

    北京

    16

    四川大学华西医院

    李秋

    中国

    四川

    成都

    17

    江苏省肿瘤医院

    尹国文

    中国

    江苏

    南京

    18

    浙江大学附属第一医院

    吴健

    中国

    浙江

    杭州

    19

    东南大学中大医院

    滕皋军

    中国

    江苏

    南京

    20

    苏州大学附属第一医院

    朱晓黎

    中国

    江苏

    苏州

    21

    河南省人民医院

    仓顺东

    中国

    河南

    郑州

    22

    郑州大学第一附属医院

    秦艳茹

    中国

    河南

    郑州

    23

    河南省肿瘤医院

    刘莺

    中国

    河南

    郑州

    24

    上海市第一人民医院

    李琦

    中国

    上海

    上海

    25

    福建省协和医院

    林小燕

    中国

    福建

    福州

    26

    中国医科大学第一附属医院

    刘云鹏

    中国

    辽宁

    沈阳

    27

    西安交通大学第一附属医院

    杨威

    中国

    陕西

    西安

    28

    西安交通大学第二附属医院

    王进海

    中国

    陕西

    西安

    29

    山东省肿瘤医院

    石学涛

    中国

    山东

    济南

    30

    重庆医科大学附属第一医院

    杜成友

    中国

    重庆

    重庆

    31

    中国人民解放军第302医院

    陆荫英

    中国

    北京

    北京

    32

    南通市肿瘤医院

    徐爱兵

    中国

    江苏

    南通

    33

    南昌大学第二附属医院

    吴建兵

    中国

    江西

    南昌

    34

    天津医科大学附属肿瘤医院

    宋天强

    中国

    天津

    天津

    35

    广西省肿瘤医院

    廖小莉

    中国

    广西

    南宁

    36

    山东济宁医学院附属医院

    王军业

    中国

    山东

    济宁

    37

    蚌埠医学院第一附属医院

    高振远

    中国

    安徽

    蚌埠

    38

    广西医科大学附属第一医院

    马劼

    中国

    广西

    南宁

    39

    安徽医科大学第二附属医院

    陈振东

    中国

    安徽

    合肥

    40

    吉林大学第一医院

    崔久嵬

    中国

    吉林

    长春

    41

    中山大学肿瘤防治中心

    陈敏山

    中国

    广东

    广州

    42

    广东省人民医院

    陈晓明

    中国

    广东

    广州

    43

    中山大学孙逸仙医院

    陈亚进

    中国

    广东

    广州

    44

    南京大学医学院附属鼓楼医院

    刘宝瑞

    中国

    江苏

    南京

    45

    中南大学湘雅医院

    曾珊

    中国

    湖南

    长沙

    46

    中山大学孙逸仙医院

    刘超

    中国

    广东

    广州

    47

    湖北省肿瘤医院

    尹涛

    中国

    湖北

    武汉

    48

    云南省肿瘤医院

    黄明

    中国

    云南

    昆明

    49

    友谊医院

    曹邦伟

    中国

    北京

    北京

    50

    首都医科大学附属佑安医院

    闾军

    中国

    北京

    北京

    51

    温州医科大学第一附属医院

    周蒙涛

    中国

    浙江

    温州

     

    本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。